Plasmodium falciparum

L’apparition de résistances aux médicaments antipaludiques et les effets indésirables que certains entraînent sont les deux principales causes d’échec de la chimiothérapie anti-infectieuse. Notre équipe travaille sur la synthèse et l’évaluation de nouvelles molécules ayant une action spécifique sur Plasmodium falciparum, parasite responsable du paludisme, et capables de contrer les phénomènes de résistance à l’origine d’une diminution de la concentration intracellulaire de l’agent thérapeutique. Ces molécules proviennent notamment du développement de nouveaux dérivés amino-alcools de structure quinoléinique. 

La culture de Plasmodium falciparum et les tests concernant l’inhibition des voies de détoxification de l’hème réalisés au laboratoire (inhibition de la formation de β-hématine ou inhibition de la dégradation de l’hémine par le peroxyde d’hydrogène et le glutathion), permettent d’évaluer et d’étudier le mécanisme d’action des molécules synthétisées. Des études récentes ont démontré que l’énantiomère (+) de la méfloquine serait le plus actif contre le paludisme tandis que l’énantiomère (-) serait responsable des effets secondaires centraux. Dans ce contexte, notre équipe détient l’expertise de la synthèse énantiosélective de nouvelles molécules, analogues de la méfloquine, possédant un motif 4-aminoquinolinol. Les premières études, brevetées en 2011 et 2012, montrent que les 4-aminoquinolinols de configuration S sont nettement plus actifs que ceux de configuration R. Ces molécules agissent notamment en bloquant la détoxification de l’hème chez le parasite. Pour les composés substitués par une chaîne linéaire, le mécanisme majoritaire serait l’inhibition de la formation de β-hématine, équivalent synthétique des cristaux d’hémozoïne produits par le parasite afin de limiter l’accumulation d’hématine (hème oxydé) libre, qui lui est toxique.

En vue de mieux comprendre le mécanisme de formation des cristaux et l’interaction entre les molécules antipaludiques et l’hématine, nous utilisons également les outils de la modélisation moléculaire. Un modèle du dimère de ferriprotoporphyrine IX et de micro-cristaux de β-hématine utilisant un champ de forces de type AMBER a été construit avec les outils q4md-forcefieldtools. Ce modèle est utilisé dans l’étude de l’interaction des molécules possédant un motif quinolinol par docking et dynamique moléculaire en complément de calculs de chimie quantique.